Blacková často představovala ženy, které byly svérázné, problémové nebo ohrožené. Průlomem v její kariéře byla role prostitutky, která bere LSD s Dennisem Hopperem a Peterem Fodnou ve filmu Bezstarostná jízda z roku 1969.
Nejvíce ji však zřejmě proslavila role servírky Rayette ve filmu Malé životní etudy, kde si zahrála s Jackem Nicholsonem. Za tuto roli získala ocenění Zlatý Globus a nominaci na Oscara pro nejlepší herečku ve vedlejší roli.
Další Zlatý Globus získala za roli milenky Myrtle Wilsonové ve filmu Velký Gatsby z roku 1974. Za zmínku stojí rovněž její role ctižádostivé herečky ve filmu Den kobylek. Zahrála si také zpěvačku country ve filmu Nashville.
Karen Blacková a Dennis Hopper ve filmu Bezstarostná jízda
Karen Blacková a Jack Nicholson ve filmu Malé životní etudy (Five easy pieces)
Za album písní k tomuto filmu, které složila a nazpívala, byla nominována na cenu Grammy.
Blackové byla v roce 2010 diagnostikována rakovina. Podle manžela zemřela na komplikace způsobené rakovinou, napsaly agentury AP a Reuters.
