Matheson debutoval v roce 1950 v časopise Magazine of Fantasy and Science Fiction povídkou Zrozen z muže a ženy. Na povídkový žánr se zaměřoval i v dalších dvou desítkách let a obohatil jej o dlouhou řadu titulů. V pozdějších letech rozšířil svůj autorský záběr i na rozsáhlejší formáty, novely a romány.
Hlavní roli ve zfilmované podobě románu Já, legenda ztvárnil Will Smith
Mezi jeho nejznámější díla, z nichž mnohá byla zfilmována nebo natočena pro televizi, patří romány Já, legenda, Jak přicházejí sny, The Shrinking Man či Bid Time Return. Matheson je rovněž autorem řady epizod amerického televizního seriálu Šedá zóna a adaptoval pro filmové zpracování příběhy Edgara Allana Poea.
Žánr sci-fi a hororu překročil Matheson ve své rozsáhlé tvorbě jen párkrát. Roku 1960 vydal knihu The Beardless Warriors (Holobradí válečníci), zachycující příhody dospívajících amerických vojáků za druhé světové války. V pozdějších letech věnoval několik svých titulů i westernové tématice a napínavým románům.
Matheson patřil mezi oblíbené a ctěné americké autory. Jeho kolegové spisovatelé a scenáristé mu několikrát složili poctu zasazením jeho jména do vlastních děl. Jedna postava ze seriálu Akta X je kupříkladu senátor Richard Matheson, v televizním seriálu Miláčku, zmenšil jsem děti se vyskytuje město Matheson v Coloradu a Mathesonovu ulici lze nalézt ve videohře Silent Hill.
