V roce 1968 byl Jurij Simonov prvním ruským dirigentem, který vyhrál Mezinárodní soutěž pro dirigenty Santa Cecilia v Římě. Následně byl pozván k účinkování v moskevském Velkém divadle, kde uvedl Verdiho Aidu a byl vzápětí jmenován v historii divadla nejmladším a zároveň nejdéle působícím šéfdirigentem, až do roku 1985.
Jeden z největších ohlasů z období svého působení ve Velké opeře přineslo Juriji Simonovovi zařazení děl Wagnerových do repertoáru divadla, a to po 40 letech. V roce 1982 připravil Simonov svou první operní inscenaci v zahraničí. Stal se jím Evžen Oněgin v Královském operním domě Covent Garden. Ve stejném roce dirigoval tři koncerty s Londýnským symfonickým orchestrem, po nichž následovala pozvání k londýnským orchestrům Philharmonia, Royal Philharmonic a London Philharmonic. V roku 1986 otevíral v Covent Garden sezónu Královské opery Verdiho operou La Traviata.
Na americkou scénu vstoupil Jurij Simonov v roce 1989, když řídil bostonský a losangeleský symfonický orchestr. Následující rok dirigoval v Los Angeles Verdiho operu Don Carlos s Placidem Domingem, dále Mussorgského Chovanštinu v San Francisku. Následovala spolupráce s operními domy ve Florencii na Salome, v Janově při Cosi fan tutte, Hamburku na Donu Carlosovi, Dallasu při nastudování opery Evžen Oněgin, v Paříži na Pikové dámě.